最终来菌医疗器械的包装  第2部分: 成形、密封和装配过程的确认要求

1 范围

ISO 11607的本部分规定了最终灭菌医疗器械的包装过程的开发与确认要求。这些过程包括了预成形无菌屏障系统、屏障系统和包装系统的成形、密封和装配。

ISO 11607的本部分适用于工业、医疗机构对医疗器械包装和灭菌。

ISO 11607的本部分不包括无菌制造医疗器械的包装要求。对于药物与器械的组合，还可能有其他要求。

2 规范性引用文件

ISO 11607-1 最终灭菌医疗器械的包装  第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件

3.1

失效日期 expiry date

表明在此日期前可以使用的日期，至少用年月表示

3.2

安装鉴定 installation qualification, IQ

获取设备已按其技术规范提供并安装的证据，并形成文件的过程

[ISO/TS 11139：2006]

3.3

标签 labeling

附于一个医疗器械或其他包装系统上的书写、印刷、电子的或图形的文件

注：标签是指医疗器械的识别、技术说明和使用，但不包括附文件。

3.4

运行鉴定 operational qualification，OQ

获取安装后的设备按运行程序使用时其运行是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程

[ISO/TS 11139：2006]

3.5

包装系统 packaging system

无菌屏障系统和保护性包装的组合

[ISO/TS 11139：2006]

3.6

性能鉴定 performance qualification，PQ

获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而使生产出符合其技术规范的产品

[ISO/TS 11139：2006]

3.7

   预成形无菌屏障系统 preformed sterile barrier system

部分已经过组装供装入和最终闭合或密封的无菌屏障系统

例如: 袋和开放的可重复使用的容器。

[ISO/TS 11139：2006]

3.8

过程开发 process development

    建立关键过程参数的公称值和极限

3.9

产品 product

过程的产结果

[ISO 9000：2000]

注：在灭菌标准中，产品可以是一个实际的产品，如可以是原材料、中间体、部件和医疗产品。

[ISO/TS 11139：2006]

3.10

保护性包装protective packaging

材料的结构设计成最终使用前防止无菌屏障系统和其内装物品受到损坏

[ISO/TS 11139：2006]

3.11  

重复性 repeatability

在相同测量条件下对同一特定量（被测变量）进行测量的成功测量结果之间的接近程度

[ISO/TS 11139：2006]

注1：这些条件被称之为重复性条件。

注2：重复性条件可包括以下：

- 同一测量程序；

- 同一观察者；

- 使用相同的条件的同一台测量仪器；

- 同一地点；和

- 短时间内的重复。

注3： 重复性可以用结果的精密度这一术语来定量表述。

注4：出自《计量学中的国际间基本词汇和通用术语》，1993，定义3.6。

3.12  

重现性 repeatability

在改变的测量条件下对同一特定量（被测变量）进行测量的测量结果之间的接近程度

[ISO/TS 11139：2006]

注1：有效表述重现性需要有改变条件的技术规范。

注2：改变条件可包括：

- 测量原理；

- 测量方法；

- 观察者；

- 测量仪器；

- 参照标准

- 地点；

- 使用条件；和

- 时间。

注3： 重现性可以用结果的精密度这一术语来定量表述。

注4：出自《计量学中的国际间基本词汇和通用术语》，1993，定义3.7。

3.13

重复性使用容器 reusable container   

设计成可反复使用的刚性无菌屏障系统

3.14

无菌屏障系统sterile barrier system

防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装

3.15

无菌液路包装 sterile fluid-path packaging

设计成确保医疗器械预期与液体接触部分无菌的进出口保护套和/或包装系统。

3.16

确认validation

(过程) 通过获取、记录和解释所需的结果，来证明某个过程一贯能持续生产出符合预先确定的技术规范的产品的形成文件的程序。

[ISO/TS 11139：2006]

4 通用要求

4.1 质量体系

4.1.1 ISO11607的本部分所描述的活动应在一个正式的质量体系中进行。

注1： ISO 9001和ISO 13485给出了适用的质量体系的要求。国家或地区可以规定其他要求。

4.1.2 为了满足ISO 11607本部分要求，不一定要取得第三方质量体系认证。

4.1.3 医疗机构可使用所在的国家或地区所要求的质量体系。

4.2 抽样

用于选择和测试包装系统的抽样方案应适用于评价中包装系统。抽样方案应建立在统计学原理之上。

注：ISO 2859-1或ISO186给出了适宜的抽样方案。一些国家或地区可能还规定了其他抽样方案。

4.3试验方法

4.3.1所有用于表明符合ISO 11607本部分的试验方法应得到确认，并形成文件。

    注：ISO 11607-1附录B包含了适宜的试验方法一览表。

4.3.2 试验方法确认应证实所用方法的适宜性。应包括下列要素：

- 包装系统相应试验的选择原则的确定；

- 可接受准则的确定；

注：合格/不合格是可接受准则的一种型式。

- 试验方法的重复性的确定；

- 试验方法的重现性的确定；

- 密封性试验方法的灵敏度的确定。

4.3.3 除非在材料试验方法中另有规定，试验样品宜在（23±1）℃和（50±2）％的相对湿度下进行状态调节至少24h。

4.4形成文件

4.4.1 证实符合ISO 11607本部分要求应形成文件。

4.4.2 所有文件应保留一个规定的时间。保留期应考虑的方面有法规要求、医疗器械或灭菌屏障系统的有效期限和可追溯性。

4.4.3 符合要求的文件可包括（但不限于）性能数据、技术规范、和用确认过的试验方法的试验结果和IQ、OQ和PQ方案和结果。

4.4.4 确认、过程控制、或其他质量决定过程的电子记录、电子签名和电子记录的手写签名应是可靠的。

5 包装过程的确认

5.1 总则

5.1.1 预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统制造过程应得到确认。

这些过程示例包括，但不限于：

- 刚性和软性的泡罩成形；

- 袋、卷或袋成形和密封；

- 成形/充装/密封自动过程；

- 套装组合和包裹；

- 盘/盖密封；

- 重复性使用容器的充装和闭合；

- 灭菌纸片的折叠和包裹。

5.1.2 过程确认应至少依次包括安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。

5.1.3 过程开发不作为过程确认的部分，但宜被认为是成形和密封的一个整体（见附录A）。

5.1.4 现有产品的确认可用以前的安装和运行鉴定数据。这些数据可用于确定关键参数的公差。

5.1.5 当确认相似的预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统的制造过程时, 确立相似性和最坏情况构型说明应形成文件, 至少应使最坏情况构型按ISO 11607的本部分进行确认。

注： 例如，不同规格的预成形无菌屏障系统之间具有相似性。

5.2 安装鉴定（IQ）

5.2.1 应进行安装鉴定。

安装鉴定考虑有：

- 设备试验特点；

- 安装条件，如布线、效用、功能等；

- 安全性；

- 设务在标称的设计参数下运行；

- 随附的文件、印刷品、图纸和手册；

- 配件清单；

- 软件确认；

- 环境条件，如洁净度、温度和湿度；

- 形成文件的操作者培训；

- 操作手册和程序。

5.2.2 应规定关键过程参数。

5.2.3 关键过程参数应得到控制和监视。

5.2.4 报警和警示系统或停机应在经受关键过程参数超出预先确定的事件中得到验证。

5.2.5 关键过程仪器、传感器、显示器、控制器等应经过校准并有校准时间表。校准宜在性能鉴定前和后进行。

5.2.6 应有书面的维护保养和清洗时间表。

5.2.7 像程序逻辑控制器、数据采集、检验系统等软件系统的应用，应得到确认，确保其预期功能。应进行功能试验，以验证软件、硬件、特别是介面有正确的功能。系统应经过核查（如输入正确和不正确的数据、模拟输入电压的降低）以测定数据或记录的有效性、可靠性、同一性、精确性和可追溯性。

5.3 运行鉴定（OQ）

5.3.1 过程参数应经受所有预期生产条件的挑战，以确保它们将生产出满足规定要求的预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统。

5.3.2 应在上极限参数和下极限参数下生产预形成无菌屏障系统和无菌屏障系统，并应满足预先规定的要求。应考虑以下质量特性：

a) 对于成形和组装：

- 完全形成/装配成无菌屏障系统；

- 产器适于装入该无菌屏障系统；

- 满足基本的尺寸。

b) 对于密封：

- 规定密封宽度的完整密封；

- 通道或开封；

- 穿孔或撕开；

- 材料分层或分离。

注：密封宽度技术规范的示例见EN 868-5:1999，4.3.2。

c) 对于其他闭合系统：

- 连续闭合；

- 穿孔或撕开；

- 材料分层或分离。

5.4 性能鉴定

5.4.1 性能鉴定应证实该过程在规定的操作条件下能持续生产可接受的预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统。

5.4.2 性能鉴定应包括：

- 实际或模拟的产品；

- 运行鉴定中确定的过程参数；

- 产品包装要求的验证；

- 过程控制和能力的保证；

- 过程重复性和重现性。

5.4.3 对过程的挑战应包括生产过程中预期遇到的条件。

注： 这些挑战可包括，但不限于机器设置和变化程序；过程开机和再开机程序、动力故障和变化、和多次传送（如适用）。

5.4.4挑战过程应至少包括三组生产动行，用适宜的抽样来证实一个运行中的变异性和各运行间的重现性。一个生产运行的时间宜能说明过程的变化。

注：这些变化包括，但不仅限于，机械平衡、间断和传送变化、正常开机和停机、和材料的批间差。

5.4.5 成形、密封和组装操作的形成文件的程序和技术规范应得到建立，并合并到性能鉴定中。

5.4.6 应监视并记录基本过程变化。

5.4.7 过程应得到控制并能持续生产出符合预定要求的产品。

5.5 过程确认的正式批准

5.5.1 作为确认程序的最后一个步骤, 过程确认应得到评审和正式批准并形成文件。

5.5.2 该文件应总结和参考所有方案和结果，并描述过程确认阶段的结论。

5.6 过程控制与监视

5.6.1 应建议程序来确保过程得到控制，并在常规运行操作过程中过处于确立的参数范围内。

5.6.2 关键过程参数应得到常规监视并形成文件。

5.7 过程更改和重新确认

5.7.1 文件、审查和批准更改的更改控制程序应包括有关包装和密封过程文件的更改。

5.7.2 如果设备、产品、包装材料或包装过程发生改变会影响原来的确认并会对无菌医疗器械的无菌水平、安全性或有效性带来影响时，应对过程进行重新确认。

注：下列改变会对确认过的过程带来影响：

- 会影响过程参数的原材料改变；

- 安装新的设备部件；

- 过程和/或设备从一个地点移向另一个地点；

- 灭菌过程改变

- 制量或过程控制显示有下降的趋势。

5.7.3 应对重新确认的必要性进行评价并形成文件，不需要对原来确认的所有方面重新进行确认时，重新确认不必像首次确认那样全面。

5.7.4 由于很多的微小变动会对过程的确认状态带来累积性影响，宜考虑对过程进行周期性确认或评审。

6 包装系统组装

6.1 无菌屏障系统应在相适应的环境条件下进行组装，以使对医疗器械的带来污染的风险为最小。

6.2 应按受控的标识和加工程序对包装系统进行组装，以防止错误标识。

注：其他指南见DIN 58953-7和DIN 58953-8。

6.3应按确认过的过程的说明书（用以确保灭菌处于规定的灭菌过程）对包装系统进行组装和装入器械。这些说明书宜包括内装物的构形和插页、总重量、内包裹和吸水材料。

7 重复性使用无菌屏障系统的使用

除6章规定的要求外，还应符合ISO 11607-1中5.1.10和5.1.11规定（装配、拆开维护、修理和贮存）。

注：重复性使用容器的其他指南见EN 868-8，DIN 5893-9和AAMI/ANSI ST 33。重复性使用织物的其他指南见EN 13795-1和ANSI/AAMI ST 65。

8 无菌液路包装

8.1 无菌液路组件的装配和闭合应满足第5章和6章的要求。

8.2 标示无菌液路的医疗器械，器械的结构和其闭合系统相结合，应保持无菌液路的无菌水平。

注1：ISO 11607-１提供了微生物屏障性能和无菌屏障系统的完整性的要求。

注2：出于解释ISO 11607本部分要求的目的，器械和其闭合器件同组成无菌屏障系统。

附录Ａ

（资料性附录）

过程开发

当过程开发不是过程确认的组成部分时，宜考虑成形和密封的密合部分。过程开发或过程设计需进行评定来识别和评价关键参数，以及其操作范围设置和公差。

进行过程评定是为了建立所需的过程的上下限和预期的正确运行条件。这些过程极限宜足以排除故障或边缘条件。采用建立密封强度曲线同时对密封结果进行目力抽检的技术，会有助于选择最佳过程监测窗。

潜在的故障模式和措施水平对过程的影响最大，宜对其加以识别和追溯（故障模式及其作用分析、原因及其作用分析）。

宜采用统计学分析技术，如采用筛选实验和统计学设计实验来使过程得到优化。

被评价的基本过程参数可能包括，但不限于：

- 温度

- 压力/真空度，包括变化速率；

- 停滞时间（流水线速度）

- 能量水平/频率（射频/超声波）；

- 闭合系统盖的扭矩极限。

所选的基本参数应选择在能使它们得到控制并能生产出满足预先确定的设计规范的无菌屏障系统。